mTOR und Sarkoidose

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Inhalt:

1. mTOR und Sarkoidose
2. mTOR Grundlagen
3. mTOR und IPF / COPD
4. Granulomentstehung
5. Weitere Literatur und Verweise
6. Kontakte

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mTOR und Sarkoidose

Marie Robert, Nader Yatim, Karim Sacré, and Darragh Duffy: Opinion: Sarcoidosis immunopathogenesis – a new concept of maladaptive trained immunity, Trends in Immunology (2024), 45 (6):406 - 418. DOI: doi.org/10.1016/j.it.2024.04.013
Hypothese, dass ein fehltrainiertes, angeborenes Immunsystem die Ursache der anhaltenden Sarkoidose sein könnte. Mit mTOR-Hemmern als plausibler Behandlungsoption.

J.-F. Bernaudin: Letter to the Editor: Redundancy in sarcoidosis granulomas, Pulmonology (2024). DOI: doi.org/10.1016/j.pulmoe.2024.05.001
Case Report: Nicht einen Stoffwechselpfad isoliert, sondern immer alle gemeinsam anschauen.

Anneka Hutton, Jessy S Deshane: Editorial The Fats and the Furious: Unraveling the Role of Macrophage Lipid Metabolism in Sarcoidosis, Am J Respir Crit Care Med (2024), 209 (9):1064-1066. DOI: doi.org/10.1164/rccm.202402-0287ED
Erklärung des Artikels Aberrant Lipid Metabolism in Macrophages Is Associated with Granuloma Formation in Sarcoidosis von Clarice X Lim et al.

Clarice X. Lim, Anna Redl, Lisa Kleissl, Ram Vinay Pandey, Carolina Mayerhofer, Thomas El Jammal, Mario Mazic, Karine Gonzales, Nyamdelger Sukhbaatar, Thomas Krausgruber, Christoph Bock, Markus Hengstschläger, Alain Calender, Yves Pacheco, Georg Stary, and Thomas Weichhart: Aberrant Lipid Metabolism in Macrophages Is Associated with Granuloma Formation in Sarcoidosis (Abstract), Am J Respir Crit Care Med (2024), 209 (9). DOI: doi.org/10.1164/rccm.202307-1273OC
Erhöhter Lipid-Metabolismus von Makrophagen treibt die Granulombildung im Mausmodell. Umgekehrt könnten Cholesterin-reduzierende Behandlungen eine Therapiemöglichkeit für Sarkoidose sein.

R. Hindre, V. Besnard, F. Kort, H. Nunes, D. Valeyre, F. Jeny: Letter to the Editor: Complete response to mTOR inhibitor following JAKi failure in severe pulmonary sarcoidosis, Pulmonology (2024). DOI: doi.org/10.1016/j.pulmoe.2024.03.002
Case Report: PET zeigt komplette Remission nach mTOR-Hemmer-Behandlung als vierte Therapielinie.

Anna Redl, Konstantin Doberer, Luisa Unterluggauer, Lisa Kleissl, Christoph Krall, Carolina Mayerhofer, Bärbel Reininger, Victoria Stary, Nina Zila, Wolfgang Weninger, Thomas Weichhart, Christoph Bock, Thomas Krausgruber, Georg Stary: Efficacy and safety of mTOR inhibition in cutaneous sarcoidosis: a single-centre trial (Abstract), Lancet Rheumatol (2024) 6: e81–91: DOI: doi.org/10.1016/S2665-9913(23)00302-8
Ergebnisse der mTOR-Studie im Wiener AKH (siehe auch mTOR-Studie).

Carlos Bueno-Beti, Clarice X. Lim, Alexandros Protonotarios, Petra Lujza Szabo, Joseph Westaby, Mario Mazic, Mary N. Sheppard, Elijah Behr, Ouafa Hamza, Attila Kiss, Bruno K. Podesser, Markus Hengstschläger, Thomas Weichhart, Angeliki Asimaki: An mTORC1-Dependent Mouse Model for Cardiac Sarcoidosis, JAHA (2023): DOI: doi.org/10.1161/JAHA.123.030478
mTOR-abhängige Granulombildung/Granulombeseitigung auch im Herz von Mäusen nachvollzogen.

Thomas Krausgruber, Anna Redl, Daniele Barreca, Konstantin Doberer, Daria Romanovskaia, Lina Dobnikar, Maria Guarini, Luisa Unterluggauer, Lisa Kleissl, Denise Atzmüller, Carolina Mayerhofer, Aglaja Kopf, Simona Saluzzo, Clarice X. Lim, Praveen Rexie, Thomas Weichhart, Christoph Bock, and Georg Stary: Single-cell and spatial transcriptomics reveal aberrant lymphoid developmental programs driving granuloma formation, Immunity (2023): DOI: doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.014
Molekulare Beschreibung und räumliche Verteilung von Zelltypen in Granulomen

Matthew C. Baker, Emese Vágó, Yuhan Liu, Rong Lu, Suzanne Tamang, Erzsébet Horváth-Puhó, Henrik Toft Sørensen: Sarcoidosis Incidence after mTOR Inhibitor Treatment, Semin Arthritis Rheum (2022), 57: 152102. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2022.152102
Keine neuen Sarkoidosefälle bei Behandlung mit mTOR-Hemmer nach Organ-Transplantationen.

Alex Pizzini, Hannes Bacher, Magdalena Aichner, Alexander Franchi, Kathrin Watzinger, Ivan Tancevski, Thomas Sonnweber, Birgit Mosheimer-Feistritzer, Christina Duftner, Bettina Zelger, Johannes Pallua, Susanne Sprung, Thomas Weichart, Bernhard Zelger, Günter Weiss, Judith Löffler-Ragg: High Expression of mTOR Signaling in granulomatous lesions is not predictive for the Clinical Course of Sarcoidosis, Respiratory Medicine (2021): 106294, DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106294
mTOR aber in allen Granulomen erhöht.

Yves Pacheco, Clarice X. Lim, Thomas Weichhart, Dominique Valeyre, Abderrazzak Bentaher and Alain Calender: Sarcoidosis and the mTOR, Rac1, and Autophagy Triad (Abstract), TREIMM (2020), doi: doi.org/10.1016/j.it.2020.01.007 (hier die Ablage auf HAL)
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Nishant Gupta, Jack H. Bleesing, and Francis X. McCormack: CAse Report: Successful Response to Treatment with Sirolimus inPulmonary Sarcoidosis, Am J Respir Crit Care Med (2020), doi: doi.org/10.1164/rccm.202004-0914IM
Erfolgreiche Behandlung einer Lungensarkoidose mit Sirolimus.

Stephanie D. Fritsch, Thomas Weichhart: Metabolic and immunologic control of intestinal cell function by mTOR, International Immunology (2020), 32, 455–465, doi: doi.org/10.1093/intimm/dxaa015
.

Elliott D. Crouser, Landon W. Locke, Mark W. Julian, Sabahattin Bicer, Wolfgang Sadee, Peter White, and Larry S. Schlesinger: Phagosome-regulated mTOR Signalling during Sarcoidosis Granuloma Biogenesis (Abstract), Eur Respir J (2020), (in press)
Summary "Take-Home" Message: Sarcoidosis macrophages responding to Mycobacteria tuberculosis exhibit a unique molecular phenotype with increased expression of molecules engaged in phagosomal antigen processing and promoting signaling through mTORc1/STAT3 to induce granuloma formation.

Nicolas Riteau, Jean-François Bernaudin: In addition to mTOR and JAK/STAT, NLRP3 inflammasome is another key pathway activated in sarcoidosis, Eur Respir J (2020), 55: 2000149, DOI: 10.1183/13993003.00149-2020
Zusammenschau der aktuellen Forschungen zu mTOR, JAK/STAT und NLRP3. Auch die Wiener mTOR-Studie wird erwähnt.

E. D. Crouser, L. W. Locke, M. W. Julian, S. Bicer, P. White, and L. S. Schlesinger: Poster Phagosome-Regulated-mTOR Signaling During Sarcoidosis Granulomagenesis, Am J Respir Crit Care Med 2020;201:A3102
Rapamycin und Chloroquin wirken im Granulom-Modell.

Calender A, Lim CX, Weichhart T, Adrien Buisson, Valérie Besnard, Pierre Antoine Rollat-Farnier, Claire Bardel, Pascal Roy, Vincent Cottin, Gilles Devouassoux, Amélie Finat, Stéphane Pinson, Serge Lebecque, Hilario Nunes, Dominique Israel-Biet, Abderazzaq Bentaher, Dominique Valeyre, Yves Pacheco in the frame of GSF (Group Sarcoidosis France): Letter to the Editor: Exome sequencing and pathogenicity-network analysis of 5 French families implicate mTOR signalling and autophagy in familial sarcoidosis, Eur Respir J (2019): 10.1183/13993003.00430-2019
Genom-Untersuchung in 5 Familien mit Sarkoidose zeigt prominent erhöhten mTOR-Signalweg.

Cécile Rotenberg, Valérie Besnard, Pierre-Yves Brillet, Stéphane Giraudier, Hilario Nunes, and Dominique Valeyre: Dramatic response of refractory sarcoidosis under ruxolitinib in a patient with associated JAK2-mutated polycythemia (Extract), Eur Respir J (2018), 52, DOI: 10.1183/13993003.01482-2018
Dramatische Verbesserung einer bis dahin progressiven Sarkoidose trotz Ausschöpfung aller Standardmedikamente.

Monika Linke, Ha Thi Thanh Pham, Karl Katholnig, Thomas Schnöller, Anne Miller, Florian Demel, Birgit Schütz, Margit Rosner, Boris Kovacic, Nyamdelger Sukhbaatar, Birgit Niederreiter, Stephan Blüml, Peter Kuess, Veronika Sexl, Mathias Müller, Mario Mikula1, Wolfram Weckwerth, Arvand Haschemi, Martin Susani, Markus Hengstschläger, Michael J Gambello, and Thomas Weichhart: Chronic signaling via the metabolic checkpoint kinase mTORC1 induces macrophage granuloma formation and marks sarcoidosis progression, Nat Immunol (2017), 18, 293 - 302, doi:10.1038/ni.3655
Mäuse mit ungeregelt aktivem mTOR entwickeln Granulome. Paramyzin läßt die Granulome innerhalb weniger Tage wieder verschwinden. Im Literaturverzeichnis ist auch ein Fallbericht einer verschwundenen Sarkoidose nach einer Behandlung mit Rapamune (ohne Anspruch auf Kausalität).

Fabiano Di Marco, Giuseppina Palumbo, Silvia Terraneo, Gianluca Imeri, Elena Lesma, Nicola Sverzellati, Angela Peron, Lorenzo Gualandri, Maria Paola Canevini and Stefano Centanni: Lymphangioleiomyomatosis, multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, and sarcoidosis: more pathological findings in the same chest CT, or a single pathological pathway?, BMC Pulmonary Medicine (2017) 17:107, DOI 10.1186/s12890-017-0447-x
mTOR und MAPK als gemeinsamer Nenner unter Verdacht.

Brandon N. Phillips and Keith J. Wroblewski: A retrospective review of oral low-dose sirolimus (rapamycin) for the treatment of active uveitis, J Ophthalmic Inflamm Infect. (2011), 1, 29–34
8 Uveitis-Patienten (davon 3 mit Sarkoidose) mit Sirolimus behandelt.

Tommaso Maria Manzia, Maria Irene Bellini, Lauren Corona, Luca Toti, Stefano Fratoni, Annagrazia Cillis, Giuseppe Orlando and Giuseppe Tisone: Successful treatment of systemic de novo sarcoidosis with cyclosporine discontinuation and provision of rapamune after liver transplantation, Transplant International (2011), 24, e69 - e70
Letter to the Editor: Erfolgreiche Behandlung einer Sarkoidose mit Sirolimus, ohne eine Kausalität zu behaupten.

mTOR Grundlagen

David Sabatini (Whitehead, MIT, HHMI):
Explaining mTOR and the biology behind rapamycin (Peter Attia & David Sabatini, 2023-11-15)

Julia P. Snyder and Eyal Amiel: Regulation of Dendritic Cell Immune Function and Metabolism by Cellular Nutrient Sensor Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), Front. Immunol. (2019), 9, doi: doi.org/10.3389/fimmu.2018.03145
Der für die Aktivierung von Dendritischen Zellen erforderliche hohe Glukoseumsatz wird in unterschiedlichen Weisen abhängig vom Milieu durch mTOR gesteuert. Thomas Weichhart als Reviewer.

Videos nicht mehr frei verfügbar:
1: Introduction to mTOR and the Regulation of Growth
2: Regulation of mTORC1 by Nutrients
3: Ribophagy and Nucleotide Recycling
Online seit 2018-11-12
Inhaltsbeschreibung gibt's als ältesten Kommentar zu den Videos auf Youtube.

Thomas Weichhart: mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review, Gerontology (2018), 64, 127 - 134

David M. Sabatini: Twenty-five years of mTOR: Uncovering the link from nutrients to growth, PNAS (2017), doi:10.1073/pnas.1716173114
Publikationsliste Sabatine@Whitehead

Monika Linke, Stephanie Deborah Fritsch, Nyamdelger Sukhbaatar, Markus Hengstschläger and Thomas Weichhart: mTORC1 and mTORC2 as regulators of cell metabolism in immunity, FEBS Letters (2017), doi:10.1002/1873-3468.12711

Russell G. Jones and Edward J. Pearce: MenTORing Immunity: mTOR Signaling in the Development and Function of Tissue-Resident Immune Cells, Immunity (2017), 46, 730 - 742, http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.028
Überblicksartikel mit Weichhart- und Linke-Referenzen - und ich versteh kein Wort davon.

Andras Perl: Activation of mTOR (mechanistic target of rapamycin) in rheumatic diseases, Nat Rev Rheumatol. (2016), 12, 169–182.
Bekanntes Thema bei SSc, SLE, RA, AS, OA, ...

Victor H. Villar, Tra Ly Nguyen, Vanessa Delcroix, Silvia Terés, Marion Bouchecareilh, Bénédicte Salin, Clément Bodineau, Pierre Vacher, Muriel Priault, Pierre Soubeyran and Raúl V. Durán: mTORC1 inhibition in cancer cells protects from glutaminolysis-mediated apoptosis during nutrient limitation, Nat Commun (2017), 8, doi:10.1038/ncomms14124
Jan, (Team) .

Luke A. J. O’Neill, Rigel J. Kishton and Jeff Rathmell: A guide to immunometabolism for immunologists, Nat Rev Immunol (2016), 16, 553 - 565, doi:10.1038/nri.2016.70
Refresher über die 6 hauptsächlichen Stoffwechselwege Sept, .

Natalie M. Walker, Elizabeth A. Belloli, Linda Stuckey, Kevin M. Chan, Jules Lin, William Lynch, Andrew Chang, Serina M. Mazzoni, Diane C. Fingar and Vibha N. Lama: Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) and mTORC2 as Key Signaling Intermediates in Mesenchymal Cell Activation , J Biol Chem (2016), doi: 10.1074/jbc.M115.672170
Jan.

Joël Bockaert and Philippe Marin: mTOR in Brain Physiology and Pathologies, Physiol Rev (2015), 95, 1157 - 1187
August.

Cristin Coquillard, Valery Vilchez, Francesc Marti, Roberto Gedaly: mTOR Signaling in Regulatory T Cell Differentiation and Expansion, SOJ Immunol (2015), 3, 1 - 10, dx.doi.org/10.15226/soji/3/1/00122
Apr.

Kosach V. R., Cherednyk O. V., Khoruzhenko A. I.: Characteristic of mTOR signaling and its involvement in the regulation of cell movements through remodeling the cytoskeleton architecture, Biopolym. Cell. (2015), 31, 5 - 14, dx.doi.org/10.7124/bc.0008C7
Jan.

Xuemin Wang and Christopher G. Proud: mTORC 1 signaling: what we still don’t know, J Mol Cell Biol. (2011), 3, 206 - 220 (Webversion)


Mathieu Laplante, David M. Sabatini: mTOR signaling at a glance, Journal of Cell Science (2009), 122, 3589 - 3594, doi: 10.1242/jcs.051011

mTOR und IPF / COPD

Jessica Lawrence and Richard Nho: The Role of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) in Pulmonary Fibrosis, Int. J. Mol. Sci (2018), 19, 127 - 134

Brian K. Kennedy and Juniper K. Pennypacker: Mammalian Target of Rapamycin: A Target for (Lung) Diseases and Aging, AnnalsATS (2016), 1, S398 - S401
December.

Yair Romero, Marta Bueno, Remedios Ramirez, Diana Alvarez, John C. Sembrat, Elena A. Goncharova, Mauricio Rojas, Moises Selman, Ana L. Mora and Annie Pardo: mTORC1 activation decreases autophagy in aging and idiopathic pulmonary fibrosis and contributes to apoptosis resistance in IPF fibroblasts, Aging Cell (2016), 15, 1103 - 1112
August.

Paul F Mercer, Hannah V Woodcock, Jessica D Eley, Manuela Platé, Michal G Sulikowski, Pascal F Durrenberger, Linda Franklin, Carmel B Nanthakumar, Yim Man, Federica Genovese, Robin J McAnulty, Shuying Yang, Toby M Maher, Andrew G Nicholson, Andy D Blanchard, Richard P Marshall, Pauline T Lukey and Rachel C Chambers: Exploration of a potent PI3 kinase/mTOR inhibitor as a novel anti-fibrotic agent in IPF, Thorax (2016), 71, 701 - 711
April.

Yao-Song Gui, Lianmei Wang, Xinlun Tian, Xue Li, Aiping Ma, Weixun Zhou, Ni Zeng, Ji Zhang, Baiqiang Cai, Hongbing Zhang, Jing-Yu Chen and Kai-Feng Xu: mTOR Overactivation and Compromised Autophagy in the Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, PLoS ONE (2015), 10(9), e0138625
September.

Wenteh Chang, Ke Wei, Lawrence Ho, Gerald J. Berry, Susan S. Jacobs, Cheryl H. Chang and Glenn D. Rosen: A Critical Role for the mTORC2 Pathway in Lung Fibrosis, PLoS ONE (2014), 9(8), e106155
August.

C. L. Vigeland, Y. Chan-Li, M.-. Oh, S. L. Collins, J. D. Powell and M. R. Horton: MTOR Regulation of T Cell Activation in the Lungs modulates Pulmonary Fibrosis (Meeting Abstract), Am J Respir Crit Care Med (2014), 189, A5436
May.

Granulomentstehung

Caroline E. Broos, Menno van Nimwegen, Henk C. Hoogsteden, Rudi W. Hendriks, Mirjam Kool and Bernt van den Blink: Granuloma Formation in Pulmonary Sarcoidosis, Front Immunol (2013), 4:437


G. Semenzato, M. Bortoli, E. Brunetta and C. Agostini: Immunology and pathophysiology, Eur Respir Mon (2005), 32 49 - 63

Weitere Literatur und Verweise

Jasmin - Japanische Gesellschaft zur Sirolimus-Forschung

Jasmin - Website, gegründet 2020/09.

Papers / Poster

• mTOR-Inhibitor-induzierte Pneumonitis bei einem 72-jährigen Patienten nach Herztransplantation (2020-03)
• Lymphangioleiomyomatosis, multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, and sarcoidosis: more pathological findings in the same chest CT, or a single pathological pathway? (2017-07-28)
• Lymphangioleiomyomatosis, multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, and sarcoidosis: more pathological findings in the same chest CT, or a single pathological pathway? (2017-07-28)
• Identification of Jak-STAT signaling involvement in sarcoidosis severity via a novel microRNA-regulated peripheral blood mononuclear cell gene signature (2017-06-26)
• Mycobacterium tuberculosis subverts negative regulatory pathways in human macrophages to drive immunopathology (2017-06-01)
• Unraveling the regulation of mTORC2 using logical modeling (2017-01-19)
• Induction of Pulmonary Granuloma Formation by Propionibacterium acnes Is Regulated by MyD88 and Nox2 (Abstract, 2017-01-01)
• The Expanding Role of the mammalian Target of Rapamycin Complex 2 (mTORC2) in Cellular Metabolism (2015)
• Granuloma Formation in Pulmonary Sarcoidosis (2013-12-10)

Dissertationen, Diplomarbeiten und Bücher

Ich hab die Dissertationen für Beschreibungen des mTOR-Signalweges aus verschiedenen Blickrichtungen angeführt.
Vor allem die Arbeit von Theres Schaub ist zu empfehlen - nicht nur wegen der motivierenden Danksagung.

• Buch Autophagy in Current Trends in Cellular Physiology and Pathology (InTech, 2016)
• Anja Müller: Multiple outcomes for PI3K/Akt/mTOR targeting in non-Hodgkin lymphoma (2015)
• Zhe Song: Immunofluorescent approaches to investigate the mammalian target of rapamycin (mTOR) complex in human skeletal muscle (2015), (Article, 2017)
• Marina Holler: Die Rolle einzelner Komponenten der EGFR-vermittelten PI3K/Akt/mTOR-Signalkaskade ... (2015)
• Nadine Sandhöfer: Duale PI3K/mTOR-Inhibition zeigt antileukämische Wirkung in MLL-rearrangierter akuter myeloischer Leukämie (2015)
• Theres Schaub: Bedeutung der mTOR-regulierten Zellschicksalsprogramme für ... mesenchymalen Stromazellen (2014, schon wegen der Danksagung lesenswert)
• Anja Klappan: Einfluss des Flavonoids Quercetin auf den mTOR-Signalweg von Zervix- und Mammakarzinomzellen (2014)
• Astrid Polier: Kombination von RAD001 und Chloroquin zur Behandlung von Brustkrebs (2013)
• Heike Niessner: Inhibition des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs zur Überwindung der Therapieresistenz beim malignen Melanom (2013)
• Mirko Wasgien: Vergleich der Effizienz und Sicherheit des mTOR-Inhibitoren Everolimus (2013)
• Frederic Steinhardt: Die Rolle der mTOR-Komplexe für den Salz- und Wasserhaushalt ... (2012)
• Fiona Schedel: Inhibition des mammalian target of Rapamycin (mTOR) als mögliches Therapiekonzept ... (2011)
• Karl Michael Katholnig (DA): p38 regulates the mTOR-mediated innate immune response (2011)
• Johannes Bernhard Korbinian Schwarz: Die mTOR Aktivierung durch die CXCR3 Liganden IP10 und MIG als wichtiger Mechanismus in kardiovaskulären Erkrankungen (2008)

Weitere Papers

Publikationen aus dem weiteren Umfeld, die ich nicht genau einordnen konnte.

• Whole exome sequencing in three families segregating a pediatric case of sarcoidosis (2018)

Kontakte

Georg Stary und Anna Redl an der MedUni Wien und am CeMM.

weichhart-lab.com - Aktuelles aus dem Zentrum für Pathobiochemie und Genetik an der MedUni Wien.

Letzte Änderung: 2024-10-17