Sarkoidose - Interdisziplinäre Betrachtung eines medizinischen Chamäleons
Vorwort: Im Folgenden gibt es meine Notizen von der medizinischen Sarkoidose-Fortbildung am 30.10.2019 in Innsbruck
(Ankündigung auch bei Reha Innsbruck).
Der Text ist nur meine laienhafte Mitschrift und erhebt weder den Anspruch, inhaltlich richtig zu sein noch
die Vortragenden immer richtig wiedergegeben zu haben. Hauptzweck dieser Notizensammlung ist das Aufzeigen des riesigen
Umfangs an Expertise, die an diesem Standort geboten wird.
Weiterführende Links im Text habe ich nachträglich gesucht und kann nicht gewährleisten, dass diese auch im Sinn des Vortrags
immer perfekt zum erwähnten Thema passen. Die gezeigten Bilder stammten zum Großteil aus der Innsbrucker Klinik und waren nur selten
bekannte Bilder aus der Literatur. Die mit dem Verlauf der Veranstaltung linear abnehmende Textmenge
ist vor allem auf meine zunehmende Müdigkeit zurückzuführen.
- Einleitung
- Epidemiologie, Immunpathologie und Therapiekonzepte
- Haut
- Lunge
- Gelenke
- Herz
- Magen-Darm-Trakt
- Niere
- Auge
- Zentrales Nervensystem
Einleitung
Epidemiologie, Immunpathologie und Therapiekonzepte
Antje Prasse (früher Freiburg, seit 5 Jahren Hannover) beginnt ihren Einführungsvortrag mit Epidemiologie - der Häufigkeit der Sarkoidose-Erscheinungsformen in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen und in unterschiedlichen Ländern. Sie weist darauf hin, dass die Sarkoidose so vielfältig ist, dass es schwer wäre, allgemein gültige plakative Äußerungen zu Erkrankung und therapeutischen Konzepten abzugeben - keine andere Erkrankung brauche so individuelle Betreuungskonzepte wie die Sarkoidose.
Sie erwähnt auch ein starkes Nord-Süd-Gefälle der Erkrankungshäufigkeit und zeigt anhand der Mortalität im Vergleich zur Gesamtbevölkerung, dass die Sarkoidose keine so gutmütige Krankheit wäre wie oft dargestellt.
Vom genetischen Teil hab ich nichts verstanden. Aber ich hab notiert, dass an NLRP3 geforscht und mit NLRP3-Hemmern versucht wird, gegen Granulome vorzugehen (diese Studie?).
Erzählt über ihren wissenschaftlichen Werdegang, der sie schon früh zu Untersuchungen der BAL gebracht und vom Thema her nicht wieder losgelassen hat. Mittlerweile weiß man, dass in der BAL nicht Th1, sondern Th17.1-Zellen eine herausragende Rolle spielen. Deshalb geht man davon aus, dass man aus Behandlungsansätzen von anderen Th17.1-vermittelten Erkrankungen - wie z.B. Multiple Sklerose oder Morbus Crohn - auch bei der Sarkoidose profitieren kann. Das Single Cell Sequenzing, bei dem jede einzelne mit der BAL gewonnene Zelle untersucht werden kann, ist noch teuer - aber vielleicht die Zukunft der individualisierten Diagnose und Therapie.
Auch mTOR wird samt Mausmodell kurz erwähnt - ob es erfolgreich sein werde, müsse sich aber erst zeigen.
Wann therapieren und wie? Viele Patienten brauchen eben keine Therapie, ein Drittel ist aber chronisch und braucht Therapie über Jahre und Jahrzehnte. Hat in Freiburg gelernt, dass nur bei einem drohenden permanenten Organversagen- oder verlust behandelt wird. Neurosarkoidose wird aber immer behandelt. Mit neueren Nachweisverfahren sind die Herzsarkoidosefälle stark gestiegen und es heißt nicht mehr, dass man sofort therapieren müsse. Die Möglichkeit eines Todes durch Herzversagen ist wichtig für die Risikoabschätzung, aber der Reflex sofort mit Cortison zu behandeln, der ist nicht mehr da. Niere wird nur selten behandelt. Mit Cortison nur, wenn man die Hypercalzämie durch diätische Maßnahmen nicht in den Griff bekommt. Sarkoidosepatienten haben oft Nierensteine, permanentes Augenmerk auf den Ca-Stoffwechsel ist ein stark vernachlässigtes Thema.
In Deutschland ist man früher mit recht hohen Dosen in die Therapie eingestiegen - bis zu 1mg pro kg Körpergewicht. Davon ist man mittlerweile weit abgekommen - selbst bei einem Rezidiv würden die Experten weltweit nicht höher als mit 20mg einsteigen. Auch die Taperschritte sind sehr schnell. Das Therapieansprechen ist aber sehr variabel. Individuelles Monitoring speziell während der ersten Therapiewoche erscheint sehr vielversprechend - erzählt über Telemonitoring zur Justierung der Therapie in den Niederlanden.
Die kumulierte Cortisondosis während des ersten Jahres korreliert nicht mit einer FVC-Verbesserung, aber eindeutig mit einer Gewichtszunahme. Weltweit im Fokus stehen deshalb die Folgeschäden durch eine Cortison-Monotherapie, z.B. Adipositas, wodurch eventuell ein Teil der erhöhten Sterberate bei Sarkoidose erklärt werden kann. Granulome sprechen sehr gut auf Cortison an, deshalb muss man die Diagnostik immer vor dem Einleiten einer Therapie machen. Verschiedene Organmanifestationen sprechen auch ganz unterschiedlich auf Cortison an, je nachdem, wie durchlässig die Blut-Organ-Schranke für Cortison ist. Lymphknoten/Bauchorgane sprechen auch auf geringe Dosen gut an, Herz und ZNS nicht. Ähnliches gilt auch für Biomarker (wie IL-2r): hohe Mengen kommen aus Lymphknoten, wenig aus der Lunge, gar nichts aus dem ZNS.
In Amerika wird meist Methotrexat (MTX) zum Cortisonsparen eingesetzt, in Deutschland eher Azathioprin. Der Trend geht zum frühen Einsatz einer Kombinationstherapie. Weltweit setzen alle Zentren erfolgreich Infliximab (IFX) zur Drittlinientherapie ein, obwohl es keine erfolgreich abgeschlossene Studie dazu gibt. Herpes Zoster - Impfung vor IFX-Therapie ist angezeigt.
Viele aktuell laufende Studien verlangen begleitende PET-Untersuchungen oder haben eine positive PET-Untersuchung als Einschlusskriterium. Weitere Studien, z.B. zu Abatacept. Häufigste Transplantationsauslöser sind Schimmelpilzbesiedelungen der Lunge, eventuell in Folge langer und hoher Cortisonverabreichung.
Frage - Vitamin D: Vitamin D wäre Contraindikation bei Steroidtherapie
[siehe dazu Vitamin D und Sarkoidose].
Frage - DLCO: ist ein wertvolles Screeningtool, aber nur mit geübtem Personal reproduzierbar.
Haut
Barbara Böckle
erzählt über Erscheinungsformen der Sarkoidose an der Haut. Mit vielen eindrucksvollen Bildern - darum sind meine Notizen auch nur noch spärlich.
Ein Drittel der Sarkoidosepatienten hat (irgendwann) einmal auch eine Hautbetroffenheit. Bei einem Drittel ist es die Erstpräsentation.
Sarkoidose ist ein großer Imitator und leicht mit einer Unzahl anderer Erkrankungen zu verwechseln.
Häufigste unspezifische Hauterscheinung ist das
Erythema nodosum (EN), eine schmerzhafte, überwärmte, gerötete Schwellung
der Sprunggelenke und klassisch an den Streckseiten der Unterschenkel, aber auch an den Armen.
EN spricht für einen akuten gutmütigen, selbstlimitierenden Verlauf innerhalb von 2 Jahren. Die akute Sarkoidose begleitend sind außerdem
meist Fieber, eine Polyarthritis und Lymphkontenschwellungen in der Lunge.
Papulöse Sarkoidose (kleinknotige, erhabene Hautflecken) deutet ebenfalls auf eine gute Prognose hin. Diese Hauterscheinungen
kommen im klinischen Alltag viel häufiger mit anderen Erkrankungen vor und sind nicht selten die einzige Erscheinungsform der Sarkoidose.
Plaques gehen eher mit einem chronischen Verlauf und weiteren Organbeteiligungen einher.
Lupus Pernio wird meist von Internisten zugewiesen und ist selten. Er heilt narbig ab und betrifft auch die Schleimhäute mit Schwellungen und Geschwüren.
Subkutane Knoten deuten ebenfalls auf chronischen Verlauf und Lungenbeteiligung hin.
Ein Viertel der Patienten zeigt sich mit atypischen Varianten, die eher an andere Erkrankungen denken lassen.
[Bilder vom Vortrag hab ich nicht, aber zur Begriffserklärung hier die Folien eines anderen
Vortrags zu Hautsarkoidose
aus der Schweiz.]
Lunge
Judith Löffler-Ragg erzählt über die pulmonale Perspektive der Sarkoidose, über betroffene Strukturen, Klinik und das Wie der Therapieentscheidung. Obwohl Sarkoidose eine gutmütige Erkrankung wäre, hätte jeder rund 15. Patient eine verkürzte Lebenserwartung - auch wegen pulmonaler Folgeerkrankungen. Aktuell wären mehr als 200 Patienten im internen Register. 4 von 5 Patienten hätten Sarkoidose in der Lunge und ebensoviele - 4 von 5 - hätten Sarkoidose auch außerhalb der Lunge. Durch längere Diät vor einem PET-CT ist auch die Erkennung von asymptomatischer Beteiligung des Herzens stark gestiegen. Symptomatische Patienten - im Gegensatz zu Zufallsbefunden rund jeder Zweite - präsentieren sich meist mit trockenem Husten, Unwohlsein im Oberkörper oder Luftnot als unspezifischem Symptom. Zu den typischen Verlaufsparametern gehören Lungenfunktion mit Diffusion, Blutgase, aber auch Belastungstests. Die Phänotypisiserung aufgrund des Röntgenbildes wird laufend stärker hinterfragt, weil es weder eine Abfolge charakterisiert, noch mit dem Patientenbefinden oder einer Therapieerfordernis korreliert. Wichtig ist in der Lunge auch die Unterscheidung, ob eher ein entzündliches oder ein fibrotisches Geschehen vorliegt. Komplexere Fälle sind immer interdisziplinär zu besprechen.
Wann behandeln - zitiert Well's Law als Expertenübereinkunft: Behandeln, um Organschäden zu vermeiden oder um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Man muss auch die Patientenperspektive berücksichtigen und eine entsprechende Patientenfortbildung machen. Von den eigenen Patienten im Register habe die Hälfte nie Therapie gebraucht. Die andere Hälfte aber schon und davon hatte wieder die Hälfte mit Rezidiven zu kämpfen. Patienten zeigen auch oft erst nach 10 oder 15 Jahren, wenn wir sie schon lange nicht mehr in der Klinik sehen, Zeichen von Fibrose, meist am Oberlappen.
Pulmonaler Hochdruck kann meist der Fibroisierung oder seltener einer Querschnittsverengung/Kompression durch Granulome oder Lymphknoten zugeschrieben werden.
Bei komplexen Fällen - man kann auch mehrere Erkrankungen gleichzeitig haben oder Erkrankungen können sich atypisch präsentieren - ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Diagnosefindung und Therapie besonders wichtig.
Gelenke
Christina Duftner spricht über muskoloskelettale Beteiligung, von beschriebenen Beteiligungszahlen zwischen wenig und bis zu 100%. Erwähnt auch die Publikation Phenotypes of organ involvement ... als Versuch einer Phänotypisierung. Der muskoloskelettale Cluster dieser Studie tritt häufig mit akuter Manifestation, ausgeprägter B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und gemeinsam mit Hautbeteiligung auf; bei akuter Arthritis auch oft von einer Augenbeteiligung begleitet. Akute Formen [die sind zwar selten, aber die, welcher ein Rheumatologe gut (er-)kennt] sind meist von erhöhten Entzündungswerten und erhöhtem CRP begleitet.
Bei der sehr seltenen chronischen Arthropathie (Gelenkserkrankung) sind nicht nur periphere Gelenke, sondern oft auch die Wirbelsäule mit betroffen. Auch das Auftreten einer Daktylitis (Wurstfinger) oder eine Enthesitis (Entzündung der gelenksnahen Sehenansätze) kommt vor, die Abgrenzung zu Spondyloarthritiden kann schwierig werden.
Mit neueren Bildgebungsverfahren kann man sehen, dass mehr als 1/3 unserer Patienten Knochenbeteiligung aufweisen. Meist an Hand und Vorfuß, oft aber auch an der Wirbelsäule. Es gibt keinen serologischen Marker, an dem man eine Knochenbeteiligung erkennen kann, Konsequenzen für Therapie oder Entwicklung sind unklar.
Was bedeutet das für die Patienten - oder ist nur die Organbeteiligung interessant? Zitiert The Burden of Sarcoidosis Symptoms from a Patient Perspective und erwähnt das in der Klinik neu etablierte Projekt SaRMuscPa, mit dem auch ein Patienten-Behandlungspfad definiert werden soll.
Herz
Gerhard Pölzl erzählt über Betroffenheit des Herzens, bei der nur rund jeder 20. Patient symptomatisch ist und auch oft vom Kardiologen übersehen wird. Reizleitungs- und Rhytmusstörungen (AV-Blockierung, Rechtsschenkelblock) sind bei den meist jungen Patienten die häufigsten Probleme. Sarkoidosebedingte AV-Blockierungen haben eine schlechtere Prognose als solche aufgrund einer anderen Ursache. Mittlerweile weiß man, dass sich die Prognose auch bei nicht symptomatischer Herzsarkoidose signifikant auswirkt.
Wichtig zur Diagnose ist in der Regel ein MR, entscheidend aber ein PET-CT mit langer Diät als Vorbereitung (16 Stunden?). Als Alternative wird in diesen Tagen die erste PET-Untersuchung mit 68Ga-DOTA-TOC als Kontrastmittel durchgeführt (geringere Empfindlichkeit, aber keine strenge Diät notwendig). Eine Biopsie ist nur sehr selten positiv, darum anderswo im Körper nach einer Biopsiegelegenheit suchen. Herzsarkoidose ist selten, aber häufiger als man denkt. Und man findet sie umso häufiger, je öfter man daran denkt.
Behandeln auf jeden Fall bei höhergradigem AV-Block oder bei Rhytmusstörungen - die Grunderkrankung und die jeweiligen Störungen. 40mg Cortison sind auch hier eine Höchstdosis - bei Nichtansprechen Zweitlinientherapie.
Magen-Darm-Trakt
Heinz Zoller beginnt mit der Fallbeschreibung einer vermuteten Aszites, die sich ohne messbare portale Hypertension, aber erhöhter alkalischer Phosphatase (AP, erhöht durch abgedrückte Gallenwege) nach einer Biopsie als Sarkoidose der Leber herausstellt, wobei die Ausschlussdiagnose recht ermüdend schwierig ist. Wichtig werden dazu radiologische Befunde, die gut hinweisend sein können - wenn man weiß, worauf man schaut. Behandlung mit topischem Steroid, das nur in der Leber wirkt - in niedriger Dosierung. In den Literatur-Reviews werden noch Anfangsdosierungen von 0.5-1mg pro kg Körpergewicht empfohlen - aus aktueller Sicht und auch nach Rücksprache mit Judith Löffler-Ragg viel zu hoch, speziell weil man die Möglichkeit einer lokal wirkenden Therapie hat. Erscheinungsformen nehmen von oben nach unten ab - ein Morbus Hirschsprung im Erwachsenenalter als isolierte Erstmanifestation einer Sarkoidose wäre eine Rarität.
Niere
Philipp Gauckler erzählt über die sehr seltene Nierenbeteiligung, die in einer kürzlichen Nature-Publikation über Sarkoidose nicht einmal aufgezählt wurde. Kriterien für eine Nierenbeteiligung abseits einer Biopsie sind unklar, am ehesten noch das Ansprechen eines akuten Nierenversagens auf die Steroidtherapie bei bekannter Sarkoidose.
Der Ca-Vitamin-D-Haushalt ist letztendlich nicht zu trennen von der Nierenbeteiligung, weil er Ursache für viele Folgeerkrankungen und Folgeschäden ist. Bei einer Studie aus 2014 über definitive Nierenbeteiligungen konnten unterschiedliche Stadien der Nierenfunktion aufgezeigt werde. Granulomatöse Erscheinungen in den Nieren lagen bei allen Patienten erst in einem sehr späten Erkrankungsstadium vor.
Die Therapie einer Hyperkalzämie orientiert sich nach dem Schweregrad, auch kleine Steroiddosen sind in der Regel erfolgreich. Kolportierte Präventivmaßnahmen wie das Vermeiden von Sonnenlicht und von Calzium in der Nahrungszufuhr werden generell nicht empfohlen. Für Vitamin-D-Substitution gibt es keine eindeute Studienlage. Falls ja, sollte aber auch Calcitriol und Calzium engmaschig kontrolliert werden.
Auge
Barbara Teuchner und Gertrud Haas
bestreiten zwei Vortragsteile nacheinander.
[Es gibt so viele Bilder, dass ich kaum zum Mitschreiben komme.]
Welche Teile des Auges können betroffen sein? Kurz: alle.
Strukturen rund ums Auge sind seltener betroffen: Lide, Tränendrüsen.
Akute Formen einer Entzündung des vorderen Augenabschnittes (uveitis anterior) äußern sich oft in Schmerzen, Lichtempfindlichkeit, sind meist beidseitig und
sprechen gut auf Steroidtherapie an. Bei der chronischen, oft rezidivierenden Form merken Patienten meist nur eine schleichende Visusverminderung ohne
Schmerzempfinden. Wie überall im Körper lassen längerbestehende Entzündungsherde auch im Auge nach dem Abheilen Spuren zurück.
Wann wird bei Augenbetroffenheit therapiert: Immer.
Die Prognose im vorderen Augenabschnitt ist gut. Im Gegensatz dazu kann es bei Betroffenheit im hinteren Augenabschnitt zu Visusverminderung
und in seltenen Fällen auch zu Erblindung kommen - speziell, wenn nicht gut therapiert wird.
Rund 1/3 der Patienten, die sich mit Sarkoidose im Auge als Erstmanifestierung präsentieren, entwickeln im Lauf weniger Jahre eine systemische Betroffenheit.
Das Risiko dazu scheint unabhängig von der Form und der Schwere der Augenbetroffenheit.
Umgekehrt entwickelt sich bei rund jedem zweiten Sarkoidosepatienten irgendwann auch eine Augenbeteiligung.
Zentrales Nervensystem (ZNS)
Ronny Beer führte uns am Ende ins Hirn. Er beginnt ebenfalls mit einem Fallbeispiel und skizziert, dass die Diagnose oft nicht einfach ist. Viele der gezeigten Bilder - vom Liquor bis zum PET-CT - können alles oder nichts heißen - und alles kann auch irgendwie zu Sarkoidose passen, frei nach dem Motto : "könnte, sollte, dürfte".
In Übereinstimmung mit internationalen Beobachtungen ist Neurosarkoidose in etwa 50% der Innsbrucker Fälle die Erstmanifestierung. Isolierte Hirnnervenbeteiligung spricht sehr gut auf Steroidtherapie an, bei einer Auswirkung auf das Gehirngewebe ist meist eine Eskalation der Therapie bis hin zur Drittlinie erforderlich. Eine häufige Begleiterscheinung sind Kopfschmerz und Fatigue - allerdings recht unspezifisch.
Zur Diagnose steckt viel Nervenwasser drinnen, zerebrale Bildgebung und auch solche von anderen Körperregionen, oft auch Biopsie von Lymphknoten (z.B. der Lunge). Small Fiber Neuropathy (SFN) tritt bei vielen Erkrankungen aus dem entzündlichen Formenkreis auf. SFN kann von Neuropathie unterschieden werden, weil bei SFN gibt es nicht die Schwäche oder Unsicherheit wie bei der Neuropathie, sondern es stehen ausgeprägte autonome Dysfunktionen im Vordergrund. Neurosarkoidose ist oft rezidivierend und macht auch oft Drittlinientherapie notwendig, dann ist die Prognose gar nicht so schlecht.
MTX ist das Zweitlinienmedikament der Wahl, IFX bei Drittlinie. Das Beachten von Polymorphismen erlaubt auch eine gute Prognose für das Therapieansprechen. TNF-Blocker können auch sarkoidose-ähnliche Erscheinungen auslösen, das ist in die Therapieentscheidung mit einzuarbeiten.